Mejora de la RM de tumores cerebrales con imágenes ponderadas por APT

Las imágenes ponderadas por transferencia de protones de amida (APT) constituyen un método emergente de RM que genera un contraste de imagen diferente al de la RM convencional. Las imágenes ponderadas por APT son un método de RM basado en la transferencia de saturación por intercambio químico (CEST), cuya señal depende de la concentración de proteínas y péptidos endógenos que suelen estar presentes en el tejido de los tumores cerebrales de alto grado. Por lo tanto, las imágenes ponderadas por APT no requieren la administración de un medio de contraste.

Los médicos de Phoenix Children’s Hospital (PCH) han estado estudiando el valor de APT en la práctica clínica para investigar hasta qué punto podrían utilizarse las imágenes ponderadas por APT en el diagnóstico y la adquisición de imágenes posterior al tratamiento de niños con tumores cerebrales. Sus resultados indican que las imágenes ponderadas por APT podrían aumentar la confianza al determinar tanto el grado del tumor como la extensión del tumor residual después de la cirugía. Muchas vías de tratamiento dependen de la determinación precisa de la agresividad o el "grado" de los tumores para seleccionar de manera óptima entre las opciones terapéuticas y ofrecer a los pacientes la mejor opción posible de cuidado de la salud.

La RM se utiliza ampliamente para visualizar tumores cerebrales primarios y lesiones secundarias en pacientes oncológicos. Su excelente contraste de los tejidos blandos y sus imágenes funcionales proporcionan a los radiólogos información sobre la ubicación, el tamaño, la morfología, la composición y la fisiología de las lesiones para ayudarlos a establecer el diagnóstico y la estadificación. Sin embargo, existen casos en los que los radiólogos desearían contar con funcionalidades adicionales para establecer el diagnóstico, por ejemplo, para diferenciar con mayor confianza los tumores de grado alto y bajo y, en última instancia, realizar los numerosos exámenes de RM de seguimiento sin administrar medios de contraste a pacientes pediátricos después de la resección de un tumor cerebral.

Se estima que tan solo en EE. UU. se diagnostican aproximadamente 90 000 casos nuevos de tumores cerebrales primarios cada año, incluidos más de 26 000 tumores malignos primarios del cerebro y otros tumores del SNC en 2023^1,2.

Dada esta incidencia y el impacto de un diagnóstico correcto y de las vías de tratamiento adecuadas, los oncólogos y radiólogos reciben con interés las herramientas innovadoras que complementan sus recursos y estrategias actuales. Una de estas herramientas podría ser la incorporación de imágenes ponderadas por APT al examen de RM. El contraste APT se correlaciona con la presencia de proteínas y péptidos que podrían estar relacionados con la proliferación celular. Dado que la proliferación celular es una característica de los tumores, los mapas de color de APT pueden ser útiles para identificar y cuantificar el tejido tumoral^3,4.

En las imágenes ponderadas por APT y otros métodos CEST, la señal de RM se genera mediante un mecanismo diferente al de la RM básica. Estas técnicas CEST se basan en el intercambio químico de átomos de hidrógeno. La señal de los protones de amida de los enlaces peptídicos de las proteínas es demasiado baja para medirla mediante una RM convencional. El intercambio de hidrógeno (protones) entre los grupos amida de las proteínas y el agua circundante permite medir estos protones de amida de una manera diferente.

En la APT, se aplica un prepulso estrecho de RF (pulso de saturación) a la frecuencia del hidrógeno de amida para atenuar su señal de RM. Debido a que el grupo amida y el agua intercambian continuamente átomos de hidrógeno, la cantidad de protones saturados se acumula en el agua, lo que reduce la señal de agua medida. El cambio de la señal de RM del agua proporciona una forma indirecta de medir la presencia de grupos amida. Las imágenes APT suelen presentarse como mapas de color creados mediante un cálculo de asimetría, de modo que la presencia de APT se muestra como una señal positiva en color.

Los estudios han demostrado que la señal APT se correlaciona con la concentración de una proteína relacionada con la proliferación celular. La concentración de esta proteína y, por consiguiente, la intensidad de la señal APT varían según el grado de los tumores malignos^5-7. El contraste APT podría destacar tumores que, de otro modo, no serían visibles.

La elección de las vías de tratamiento suele depender en gran medida del grado del tumor. Las opciones terapéuticas habituales para los tumores de alto grado incluyen la resección quirúrgica del tumor seguida de tratamientos adicionales, como radioterapia o quimioterapia. En estos casos, es conveniente actuar con rapidez y decisión, ya que la mediana de supervivencia del glioblastoma, por ejemplo, es de entre 12,6 y 14,6 meses, aunque se han reportado supervivencias más prolongadas^8,9.

Dada la menor velocidad de crecimiento de los tumores de bajo grado, existen diversas opciones terapéuticas posibles para estos casos. La selección del tratamiento más adecuado se basa en el equilibrio entre los beneficios terapéuticos y los efectos secundarios. En ocasiones, el seguimiento mediante imágenes puede desempeñar una función mientras se consideran las opciones de tratamiento definitivo¹⁰.

Los radiólogos y médicos suelen utilizar imágenes de RM para estimar el grado de los tumores cerebrales, pero en ocasiones aún existe incertidumbre^9,11. Diferenciar los tumores de grado bajo de los de grado alto no es sencillo, incluso para los radiólogos más experimentados. El realce con gadolinio no siempre es específico del grado tumoral, ya que algunos tumores de alto grado no presentan realce con gadolinio y ciertos tumores de bajo grado presentan realce ocasionalmente (p. ej., DNET). El realce con gadolinio también aparece en cualquier zona donde se altera la barrera hematoencefálica, como en las lesiones relacionadas con el tratamiento¹².

Aunque la histopatología posterior a la biopsia es el método de referencia para determinar el grado de los gliomas, la RM suele utilizarse para monitorizar a los pacientes con gliomas, y la APT puede ser un complemento valioso para sus exámenes de RM.

Se ha observado que el grado tumoral y la señal APT suelen presentar una correlación positiva: los tumores de alto grado tienden a presentar un contraste APT elevado^12-15. Las imágenes APT pueden mostrar el tumor con mayor claridad que las imágenes poscontraste, lo que facilita la interpretación del estudio. Los estudios científicos que comparan el grado tumoral con la señal APT en gliomas de adultos indican que la APT puede ayudar a determinar el grado del tumor y diferenciar los tumores de grado alto de los de grado bajo, incluso cuando la RM tradicional no es concluyente^5,13,14.

El Dr. Jeffrey Miller, radiólogo pediátrico de PCH, también observó la relación entre el contraste APT y el grado tumoral en los estudios realizados en su hospital. "En varios casos, hemos observado una señal APT elevada en tumores de alto grado y un aumento moderado de la señal APT en tumores de grado intermedio y bajo que presentan el cambio característico de señal elevada en T2 y FLAIR, pero no muestran realce con contraste".

El Dr. Miller señala las posibles implicaciones clínicas de esta observación. "Cuando atendemos a pacientes cuyo diagnóstico es un tanto ambiguo, con frecuencia debemos tomar decisiones y emitir juicios de valor. Esto podría significar simplemente realizar el seguimiento del tumor o la lesión, con el riesgo de que se produzca un cambio si nos equivocamos y se pierda tiempo. O bien debemos recurrir a procedimientos invasivos y realizar una biopsia".

"Contar con una secuencia como las imágenes ponderadas por APT tendría un gran impacto y sería muy valioso, ya que podría ayudarnos a tomar esas decisiones con mayor confianza. Esto sería importante para cada paciente y eliminaría parte de la ambigüedad de nuestra labor".

"Sin embargo, para alcanzar ese ambicioso objetivo, necesitaremos realizar más investigaciones, utilizar la secuencia en una población más amplia y comprender mejor las situaciones y condiciones en las que la APT ofrece el máximo valor”.

Después de la resección de un tumor, puede realizarse una RM para detectar un tumor residual o la reaparición del tumor. También en este caso, el diferente mecanismo de contraste de APT puede contribuir al diagnóstico. El Dr. Miller recuerda un caso en particular.

"Después de una resección muy satisfactoria, observamos pequeños cambios en las imágenes ponderadas en T1 poscontraste y en T2 que parecían corresponder a una pequeña cantidad de líquido posquirúrgico. Sin embargo, fue interesante observar un área focal de señal APT justo en el centro de esa anomalía. Como solemos hacer cuando tenemos alguna duda, realizamos un seguimiento y, lamentablemente, detectamos que el tumor había vuelto a crecer en esa región", relata el Dr. Miller. "Casos como este nos motivan, tanto a mí como a otras personas dedicadas a esta población, a investigar cómo podría utilizarse este método APT a gran escala y ayudarnos a proporcionar información diagnóstica de gran valor".

Los médicos del hospital también observaron un caso en el que la APT tuvo valor predictivo negativo. Después de la resección de un tumor de alto grado, observaron un pequeño cambio similar en las imágenes de este paciente. Sin embargo, en este caso, la señal APT era bastante baja. En una exploración reciente de este paciente, no se observó recurrencia.

El radiólogo John Curran, MD, ha sido el investigador principal del estudio de imágenes ponderadas por APT en Phoenix Children’s Hospital. "Hasta el momento, hemos incorporado la APT a aproximadamente 70 estudios de RM de niños con tumores cerebrales y hemos observado algunos resultados iniciales alentadores", afirma John Curran, MD, radiólogo de Phoenix Children’s Hospital (PCH). "Necesitaremos estudios más amplios con más pacientes para confirmar con precisión la correlación. Sin embargo, no es necesario que exista una correlación del 100 % para que sea útil en las exploraciones de seguimiento de tumores cerebrales, ya que también analizamos las imágenes FLAIR y otras imágenes. El objetivo es detectar cualquier anomalía antes de que crezca demasiado, por si fuera necesaria una nueva cirugía o tratamiento. Si observamos algo sospechoso, en lugar de una recurrencia confirmada, a menudo no es necesario actuar de inmediato, sino realizar un seguimiento".

En general, los médicos de PCH que participan en el ensayo manifiestan un optimismo prudente respecto de la posibilidad de que las imágenes ponderadas por APT algún día reduzcan considerablemente la necesidad de inyectar medios de contraste a los pacientes pediátricos. "Si logramos que la APT sea una alternativa razonable, especialmente en nuestros casos de seguimiento de tumores cerebrales, sería muy beneficioso”, afirma el Dr. Curran. "El uso de medios de contraste está estrictamente controlado en nuestras imágenes generales de neurorradiología y solo se administran cuando son realmente necesarios. Por lo tanto, nuestro estudio se centra en determinar si en el futuro podríamos utilizar APT para reducir el uso de medios de contraste".

El Dr. Curran ha estado comparando las imágenes ponderadas por APT con las RM poscontraste de pacientes pediátricos con antecedentes de tumores cerebrales. "En muchos casos, hemos observado que la APT es positiva cuando las imágenes ponderadas en T1 poscontraste son positivas. Por lo tanto, hemos intentado determinar si esta relación se mantiene lo suficiente como para utilizar APT en lugar de administrar un medio de contraste a pacientes pediátricos en determinadas circunstancias". El estudio utiliza un software de investigación de APT desarrollado por Philips mediante una colaboración de investigación.

"La RM de tumores cerebrales suele incluir imágenes poscontraste. Por lo tanto, en nuestra población de pacientes más jóvenes, nos preocupa la necesidad de administrar medios de contraste a base de gadolinio durante las exploraciones de seguimiento de niños después de la resección de un tumor cerebral. Un estudio publicado por mi colega, el Dr. Miller, demostró que, si se extirpa un tumor a un niño pequeño, para cuando este alcanza la adultez temprana ya se ha depositado una cantidad considerable de gadolinio en el cerebro¹⁶. La APT no requiere ningún medio de contraste. Por lo tanto, si logramos que la APT sea una alternativa razonable, especialmente en nuestros casos de seguimiento de tumores cerebrales, sería muy beneficioso".

A este paciente se le realizó la resección de un tumor de sarcoma de Ewing hace siete años, pero ahora se detectó una gran lesión metastásica en el cerebro. Esta lesión muestra un aumento evidente de la señal APT.

Inmediatamente después de la resección, se volvió a realizar una RM. Las imágenes ponderadas en T2 y en T1 poscontraste no son concluyentes para diferenciar el tejido tumoral residual de los cambios tisulares posoperatorios. En la imagen de APT aún se observa cierta señal elevada, lo que sugeriría la presencia de tejido tumoral residual.

En las exploraciones de seguimiento posteriores, las imágenes ponderadas en T1 poscontraste sugieren una recurrencia del crecimiento tumoral. Por lo tanto, sería interesante estudiar el valor predictivo de la APT en un grupo amplio de pacientes.

Según el Dr. Curran, hasta el momento, la investigación principal sobre APT en PCH se ha centrado en estudiar su capacidad para visualizar tumores cerebrales y su potencial para reducir la necesidad de medios de contraste. "Esperamos que, en el futuro, la APT pueda ayudarnos a caracterizar mejor los tumores mediante RM, pero tendremos que realizar más investigaciones antes de conocer por completo qué es posible y eficaz. Al analizar los aspectos específicos de los tumores que presentan resultados positivos con APT, esperamos correlacionar la señal APT con hallazgos histológicos o marcadores tumorales más precisos".

"Esperamos contar en el futuro con una prueba que nos ayude a orientar el tratamiento, por ejemplo, al elegir los agentes quimioterapéuticos, con o sin radioterapia, entre otras opciones. Quizás la APT pueda ayudarnos de alguna manera en el futuro", comenta el Dr. Curran. "Las posibilidades parecen ser muy amplias".

Para concluir, el Dr. Miller nos ofrece un resumen: "Hemos tenido experiencias muy positivas al utilizar un método APT en situaciones clínicas. Hemos aprendido mucho durante el proceso y consideramos que tiene un gran potencial para el futuro".